Mokslininkai atrado Alzheimerio ligos paslėptą „mirties jungiklį“ smegenyse
Heidelbergo universiteto mokslininkai, vadovaujami neurobiologo prof. dr. Hilmaro Badingo, atskleidė svarbų molekulinį procesą, kuris skatina Alzheimerio ligos progresavimą. Bendradarbiaujant su Šandongo universiteto (Kinija) tyrėjais, buvo naudojamas Alzheimerio ligos pelės modelis, kad būtų parodyta, kaip kenksminga baltymų sąveika sukelia smegenų ląstelių mirtį ir kognityvinį nuosmukį. Šie atradimai atveria naujas galimybes kurti veiksmingesnius gydymo metodus.
Baltymų sąveikos mechanizmas
Kenksminga baltymų sąveika apima du anksčiau tyrinėtus komponentus: NMDA receptorių ir TRPM4 jonų kanalą. NMDA receptoriai yra svarbūs nervinių ląstelių komunikacijai ir yra lokalizuoti tiek sinapsėse, tiek už jų ribų. Jie aktyvuojasi dėl glutamato, pagrindinio neurotransmiterio.
Sinapsėse NMDA receptoriai palaiko neuronų išlikimą ir kognityvinę funkciją. Tačiau, kai TRPM4 sąveikauja su NMDA receptoriais už sinapsių, jie keičia jų elgesį neigiamai. Kartu jie formuoja „mirties kompleksą“, kuris pažeidžia ir naikina nervines ląsteles, aiškina Hilmar Bading, Heidelbergo universiteto Tarpdisciplininio neurobiologijos centro direktorius.
Eksperimentiniai atradimai
Tyrimas parodė, kad šis neurotoksinis NMDAR/TRPM4 kompleksas Alzheimerio ligos pelėse pasirodo daug didesnėmis koncentracijomis nei sveikose. Mokslininkai naudojo junginį, vadinamą FP802, „TwinF sąsajos inhibitorių“, kurį anksčiau sukūrė prof. Badingo komanda, siekiant nutraukti šią sąveiką.
Pelės eksperimentuose FP802 sėkmingai sutrikdė sąveiką tarp TRPM4 ir NMDA receptorių. Molekulė prisijungia prie „TwinF“ sąsajos, kurioje jungiasi abu baltymai, užkirsdama kelią jų sąveikai ir efektyviai sunaikindama toksinį kompleksą.
Ligos progresavimo sulėtėjimas
„Pelėms, sergančioms Alzheimerio liga ir gydytoms šia molekule, ligos progresavimas buvo žymiai sulėtėjęs“, – teigia dr. Jing Yan, buvęs prof. Badingo komandos narys ir dabar dirbantis FundaMental Pharma. Gydytos pelės patyrė mažiau tipiškų Alzheimerio ligos ląstelių pažeidimų. Tai apėmė sumažėjusį sinapsių praradimą ir mažesnę mitochondrijų struktūrinę bei funkcionalią žalą.
Be to, mokymosi ir atminties gebėjimai išliko beveik nepažeisti. Tyrėjai taip pat pastebėjo reikšmingą beta-amiloido kaupimosi smegenyse, kuris yra Alzheimerio ligos ženklas, sumažėjimą.
Nauja gydymo strategija
Prof. Bading pabrėžia, kad šis požiūris skiriasi nuo tradicinių Alzheimerio ligos gydymo strategijų. „Vietoj to, kad būtų siekiama pašalinti ar sumažinti amiloido kaupimąsi smegenyse, mes blokuojame ląstelių mechanizmą, NMDAR/TRPM4 kompleksą, kuris gali sukelti nervinių ląstelių mirtį ir – ligą skatinančiame atgaliniame ryšyje – skatinti amiloido nuosėdų formavimąsi“, – aiškina jis.
Ankstesni komandos tyrimai parodė, kad FP802 taip pat turi neuroapsauginį poveikį amiotrofinės lateralinės sklerozės (ALS) modeliuose, kitoje neurodegeneracinėje ligos formoje, susijusioje su ta pačia baltymų sąveika.
Ateities potencialas
Tyrėjai tiki, kad šis inhibitorius gali būti plačiai taikomas strategijai lėtinti arba sustabdyti neurodegeneracines ligas, tokias kaip Alzheimerio liga ir ALS. Tačiau prof. Badingas įspėja, kad klinikinis pritaikymas dar toli. „Ankstesni rezultatai yra labai perspektyvūs ikiklinikiniame kontekste, tačiau reikia išsamios farmakologinės plėtros, toksikologinių eksperimentų ir klinikinių tyrimų, kad būtų galima įgyvendinti galimą pritaikymą žmonėms“, – sako jis.
Šiuo metu, bendradarbiaujant su FundaMental Pharma, dedamos pastangos toliau tobulinti FP802 galimam terapiniam naudojimui.
